Вы - новичок

и хотите больше узнать о движении или вступить в него

Вы - активист

и вас интересует жизнь движения

Вы - инвестор

и вы заинтересовались проектами движения и возможностью финансирования

Вы - журналист

и ищете информацию или хотите взять интервью

Старение, теломеры и микроорганизмы. Н. Осипов

Дата опубликования статьи: 18.03.2007

В этой статье приводятся доказательства в пользу генетически-запрограммированной теории старения, а также описывается наиболее вероятный кандидат в «гены старения», который называется - теломеры.

Старение – разрушительный биологический процесс, при котором ограничивается приспособляемость организма, увеличивается вероятность смерти. Оно является домокловым мечом, занесенным над каждым человеком, начиная с 20 летнего возраста. Возраст-зависимые патологии: инфаркт, инсульт, онкологические заболевания, патология опорно-двигательного аппарата, психические расстройства пожилого возраста.

Считается, что старение – это свойство многоклеточных организмов, действующее по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковому механизму. Было многократно показано, что в ответ на различные типы стресса (включая оксидативный и радиационный, который тоже вызывает образование свободных радикалов) по цепи ГГН в надпочечниках стимулируется выработка гормонов стресса (кортикостероидов), что в результате приводит к ситуации, в геронтологии называемой: «Стресс – возраст - синдром».

И хотя Хейфликом было продемонстрировано, что и у клеток существует лимит деления, приводящий к их собственному старению, тем не менее, одним из главных аргументов в пользу старения, как свойства многоклеточного организма, было существование симметрично делящихся организмов таких, как Escherichia coli, которые в принципе могли бы считаться бессмертными. Исследования последних, однако, показали, что и у симметрично делящихся Escherichia coli одна из клеток в результате прекращает деление, и приобретает все признаки старения, причем происходит это из-за слипания теломер, о которых в свою очередь будет сказано ниже [1].

В Институте геронтологии АМН Украины был проведен эксперимент, при котором сшили старую и молодую крысы, так чтобы у них была общая кровеносная система. Оказалось, что старая крыса совершенно НЕ помолодела, зато молодая крыса ПОСТАРЕЛА всего за 2 месяца.

Значит, старая крыса выделяла какие-то вещества в кровь, которые старили молодую крысу. Белок, обладающий похожими свойствами, имеющий размер 8 кД, был выделен в 2005 году под руководством В.А.Зуева. из культуры стареющих делящихся глиальных клеток, так что вполне можно предполагать, что именно делящиеся клетки могут выделять «старящие» вещества.

Исходя из вышеизложенного, следует искать механизмы старения внутри клетки. Причем, до недавнего времени существовало около 100 различных теорий старения! Однако, в последнее время, благодаря бурному развитию молекулярной биологии умами геронтологов владеют в основном две теории:

Первая теория, утверждает, что старение – это процесс вероятностный (накопление случайных повреждений). Это либо повреждения полученные от радиации, шлаков, ядов, свободных радикалов, либо повреждения от вирусов-транспозонов которые перемещаются по нашему ДНК.

Вторая же теория гласит, что старение - это запрограммированный (обязательный) процесс. И действительно, если рассмотреть рождение ребенка у женщины средних лет, то по логике вещей, ребенок ее, в случае справедливости теории случайных повреждений, должен родиться того же возраста, что и его мать. Ведь яйцеклетка из которой он возник существует со дня рождения самой матери и следовательно, также накопила в себе все те повреждения, что и остальной организм. Однако, вопреки всему ребенок рождается абсолютно молодым (исключая мутацию в случае синдрома Хадчинсона-Гилфорда и его аналога для людей более старшего возраста - синдрома Вернера). Не значит ли это, что во время развития эмбриона происходит «сброс счетчика возраста», и если «сброс счетчика возраста» возможен, не значит ли это, что старения – это программа?

Следует вспомнить из учебника по биологии, что во время мейоза, теломеры (которые были причиной остановки деления и старения Escherichia coli ) ведут себя совершенно иначе, чем при митозе, наращивая при нем и во время эмбриогенеза свою длину.

Итак, в клетке должен быть «счетчик», который заставляет клетку после каждого деления становиться все старее и старее. Логично было бы предположить, что таким «счетчиком» должна быть ДНК, как самая стабильная, исполняющая роль «хранилища информации», часть клетки. Ведь старение является одной и самых древнейших и фундаментальнейших функций организма. При этом такой «счетчик» должен постепенно изменяться или «уменьшаться» со временем, подобно песочным часам.

Единственно известной современной науке частью ДНК обладающей такими свойствами являются теломеры.

Теломеры – это концы ДНК каждого организма на нашей планете. Подобно песочным часам, неумолимо отсчитывающим время, чем меньше становятся с возрастом теломеры, тем сильнее проявляется у организма старение. А скорость укорочения теломер напрямую влияет на скорость старения в целом. После каждого деления клетки теломеры уменьшаются на длину от 30 до 60 п.о. (а в случае патологий и до 100 п.о.) (ссылку найду). На теломерах находятся специальные белки, и когда теломеры сокращаются, эти белки отрываются от них и перемещаются к жизненно важным генам, которые постепенно «выключают», тем самым вызывая постепенное старение. В то же время уйдя с теломер эти белки открывают другие, соседнии с теломерами гены, которые до этого были «закрыты» этими белками, так что эти гены наоборот начинают активно работать и возможно вырабатывают некие вещества вызывающие старение.

Есть множество примеров того, как теломеры участвуют в запуске старения:

Известно, что при старении уменьшается биосинтез белка в организме. И действительно, белки оторвавшиеся с теломер выключают ряд генов, отвечающих за биосинтез белков [2].

При синдроме ускоренного старения Вернера, о котором мы уже говорили выше, происходит мутация гена WRN который помогает работе белка topoisomerase 1, который в свою очередь помогает гену, отвечающему за синтез белков [3]. Что вероятно вносит свой вклад в процесс старения.

Однако, если в клетках больных синдромом Вернера удлинить теломеры, то болезнь проходит и клетки снова приобретают признаки молодых [4].

Кроме того, если при помощи генной инженерии в фибробластах активировать обратную транскриптазу, которая называется теломераза, и которая в свою очередь способна стабилизировать теломеры, то клетки перестают стареть, и при этом у них отсутствуют признаки канцерогенеза. [5].

Однако что же заставляет сокращаться сами теломеры? Теория Оловникова говорит, что это происходит из-за недорепликации концов теломер, поскольку на них сидит полимераза, которая во время деления строит за собой вторую цепочку ДНК и следовательно занимает собой некоторый участок предыдущей ДНК, который соответственно не считывается. И этот участок составляет 16 нуклеотидов, который соответственно исчезает в новой клетке.

Однако, часто теломеры почему-то сокращаются больше чем на 16 нуклеотидов, что не совсем понятно.

Интересно отметить, что теломерам свойственно крепиться к ядерной оболочке как раз у ядерных пор (рис). И они даже частично выходят через эти поры за пределы ядра (рис).

    А некоторые болезнетворные организмы также имеют тенденцию образовывать свои колонии рядом с ядром клетки. Там они пребывают в латентном состоянии в случае их хронической формы инфекции [6]

    Porphyromonas gingivalis [7]

    Toxoplasma gondii [8].

При этом, находясь в непосредсвенной близости от теломер, такие колонии производят лизирующие факторы (эндонуклеазы общего действия, то есть ферменты рестрикции, которые как известно микроорганизмы продуцируют постоянно). И эти неспецифические эндонуклеазы сокращают теломеры раньше, чем внутриклеточные защитные белки успевают нейтрализовать их.

И действительно, в норме теломеры должны сокращаться на 16 нуклеотидов за одно деление клетки. Однако, при наличии хронических инфекций они сокращаются на целых 100 нуклеотидов! [9] [10] [11]

И еще при инфекциях теломеры сокращаются не только в делящихся, но и в, как считается, неделящихся клетках, таких, как клетки сердца [12]. А с точки зрения обычной недорепликативной теории сокращения теломер это вообще необъяснимо. Зато вполне объяснимо с точки зрения негативного влияния микроорганизмов.

Таким образом, исходя из всего вышесказанного можно предположить, что микробы могут быть непосредственными индукторами процесса старения, а старение в свою очередь возникло, как способ избавления организма от паразитов. Известную же среди геронтологов фразу: «Старение подводит человека к пропасти, куда его сбрасывают болезни», можно перефразировать как: «Болезни подводят человека к старению, которое и сталкивает его в пропасть», а еще более известную фразу: «Стресс – возраст - синдром», в свете вышеизложенного, можно представить как: «Синдром – стресс - возраст».

1. (PLoS Biology, Vol 3, Issue 2, Feb 2005, Aging and Death in an Organism That Reproduces by Morphologically Symmetric Division, Eric J. Stewart, Richard Madden, Gregory Paul, François Taddei)

2. (Genes & Development 11: p.241-254)

3. (Proc. Natl. Aca. Sci. USA Vol 90 pp.11508-11512)

4. (Nature Genet., 24, 16–17)

5. ((1998) Nature 396, 84-88, Mol. Cell. Biol. 20, 1436-1447, (1998) Science 279, 349-352.)

6. (Chlamydia (Campbell S, Larsen J, Knight ST, Glicksman NR, Wyrick PB. Chlamydial elementary bodies are translocated on the surface of epithelial cells. Am J Pathol. 1998 May;152(5):1167-70.)

7. (Belton, C.M., Izutsu, K.T., Goodwin, P.C. Fluorescence image analysis of the association between Porphyromonas gingivalis and gingival epithelial cells // Cell Microbiol. – 1999. – 1, № 3. - Р. 215-223.)

8. (de Melo, E.J., de Souza, W. Pathway of C6-NBD-Ceramide on the host cell infected with Toxoplasma gondii // Cell Struct Funct. – 1996. – 21, №1. – Р. 47-52.))

9. ((Kuniyasu H, Kitadai Y, Mieno H, Yasui W. Helicobactor pylori infection is closely associated with telomere reduction in gastric mucosa. Oncology. 2003;65(3):275-82.)

10. (Makarov, V.L., Hirose, Y., Langmore, J.P. Long G tails at both ends of human chromosomes suggest a C strand degradation mechanism for telomere shortening // Cell. – 1997. – 88. – Р. 657-666.)

11. (Levy, M.Z., Allsopp, R.C., Futcher, A.B. // J. Mol. Biol. – 1992. – 225. – Р. 951-960))

12.(Am J Pathol. 2000 Mar;156(3):813-9.Telomere shortening is an in vivo marker of myocyte replication and aging.Kajstura J, Pertoldi B, Leri A, Beltrami CA, Deptala A, Darzynkiewicz Z, Anversa P.)

Николай Осипов